기본 정보

레타트루타이드(Retatrutide, LY3437943)는 

Eli Lilly가 개발한 일주일 1회 투여 단일 펩타이드 약물로, GLP-1, GIP, 글루카곤 수용체를 동시에 활성화하는 최초의 삼중 작동제(triple agonist)입니다. 

비만 및 2형 당뇨병 치료를 위해 개발 중이며, 현재까지 임상시험에서 테스트된 체중 감량 약물 중 가장 강력한 효과(최대 24.2% 체중 감소)를 보이고 있습니다.

개발 배경 및 역사

GLP-1 수용체 작동제(세마글루타이드, 리라글루타이드)와 GLP-1/GIP 이중 작동제(티제파타이드)의 성공 이후, Eli Lilly는 글루카곤 수용체 활성화를 추가하여 에너지 소비 증가 및 간 대사 개선을 목표로 레타트루타이드를 개발했습니다.

작용 기전 (Mechanism of Action)

수용체 활성화 프로파일

레타트루타이드는 세 가지 인크레틴 수용체를 비선택적으로 활성화하며, 수용체별 효능에 차이가 있습니다

수용체별 EC₅₀ (효능) 

숫자가 낮을수록 내인성 대비 강함

• GIP 수용체: EC₅₀ = 0.0643 nM 

(가장 강력, 내인성 GIP 대비 8배 더 강함)

• GLP-1 수용체: EC₅₀ = 0.775 nM 

(중등도, 내인성 GLP-1 대비 약함)

• 글루카곤 수용체: EC₅₀ = 5.79 nM 

(가장 약함, 내인성 글루카곤 대비 약함)

이는 GIP > GLP-1 > 글루카곤 순서의 효능을 의미합니다.

분자 수준에서의 약리학적 메커니즘

GLP-1 수용체 경로

• 인슐린 분비 증가: 포도당 의존적 인슐린 분비 촉진

• 글루카곤 분비 억제: 고혈당 및 정상혈당 상태에서 글루카곤 분비 차단

• 위 배출 지연: 위 및 장 운동성 감소 → 포만감 증가

• 식욕 감소: 시상하부의 포만 중추 자극

• 신경보호: 뇌에서 GLP-1 수용체 활성화 → 신경 보호 효과

GIP 수용체 경로

• 인슐린 분비 증가: 식후 인슐린 분비 강화

• 지질 대사 개선: 지질 제거(lipid clearance) 촉진

• 지방 조직 효과: 지방생성 자극, 지방분해 억제 (역설적으로 체중 감소에 기여), 신생 지방합성 자극

• 골 건강: 골아세포 활성 유도

글루카곤 수용체 경로

• 간 포도당 생성: 공복 시 간에서 포도당 분비 증가 (당신생성, 글리코겐 분해)

• 식욕 감소: 포만 신호 전달

• 위장 운동성 감소: GLP-1과 상승 효과

• 지방 분해 촉진: 간에서 지방산 산화 증가, 지방분해 증가

• 에너지 소비 증가: 갈색 지방 조직에서 열 생성 촉진 (동물 모델)

• 인슐린 분비 자극: 고혈당 시 (GLP-1과 상승 효과)

체중 감소 메커니즘

1. 식욕 감소: GLP-1 + 글루카곤 → 뇌 포만 중추 활성화

2. 위 배출 지연: GLP-1 + 글루카곤 → 포만감 지속

3. 에너지 소비 증가: 글루카곤 → 지방산 산화, 열 생성

4. 지방 분해: 글루카곤 + GIP → 간 및 지방 조직에서 지방 분해

5. 지방간 감소: 글루카곤 → 간 지방 산화 증가

당뇨병 개선 메커니즘

1. 인슐린 감수성 증가: 체중 감소 + GIP/GLP-1 직접 효과

2. 혈당 조절: GLP-1 → 인슐린 증가, 글루카곤 감소

3. 공복 혈당 개선: 글루카곤 수용체 활성화 역설적으로 간 대사 개선

대사 효과

• 간 지방증(hepatic steatosis) 개선: 최대 86% 간 지방 감소 (12 mg 용량)

• 허리둘레 감소

• 혈압 감소

• 지질 프로파일 개선 (LDL, 중성지방 감소)

대사 경로

• 반감기: 약 6일

• 투여 빈도: 주 1회 피하주사

• 대사: 간에서 대사, 펩타이드 분해

• CYP450 상호작용: 없음

용량 가이드라인

Phase 2 임상시험 용량

용량 적정(Titration) 프로토콜

표준 용량 증량 (12 mg 목표)

• 1-2주: 시작 용량 2 mg

• 3-4주: 3 mg 또는 4 mg

• 5-8주: 6 mg

• 9-12주: 9 mg

• 13주 이상: 12 mg (유지 용량)

안전성 프로파일

알려진 부작용

가장 흔한 부작용 (≥10%)

위장관 부작용 (용량 의존적)

• 메스꺼움: 30-60% (12 mg에서 50-60%)

• 설사: 20-35%

• 구토: 15-25%

• 변비: 15-20%

• 식욕 감소: 용량 의존적 증가

• 소화불량: 12 mg에서 증가

• 복통: 경미

부작용 발생 시기 및 지속 시간

• 급성: 주사 후 2-5일 (첫 달)

• 만성: 4주차 안정 용량에서 대부분 감소

• 용량 증가 시: 재발 가능하나 초기보다 경미

비교 정보

체중 감량 약물 효능 비교 (최고 용량)

약물 | 기전 | 체중 감소 | 기간 | 비고

레타트루타이드 12 mg | GLP-1+GIP+글루카곤 | -24.2% | 48주 | 역대 최고

티제파타이드 15 mg | GLP-1+GIP | -20.9% | 72주 | 2022년 FDA 승인

세마글루타이드 2.4 mg | GLP-1 | -14.9% | 68주 | 2021년 FDA 승인

리라글루타이드 3.0 mg | GLP-1 | -8.0% | 56주 | 2014년 FDA 승인